Albrioza在臨床研究上使用的代號是AMX0035，對于該藥進展情況東方絲雨也持續(xù)的關(guān)注。今天為各位病友及家屬帶來該藥最新進展。本文轉(zhuǎn)自公眾號：罕見病新進展。

      由3月底到9月初，由Amylyx制藥公司研發(fā)的“漸凍癥”新藥Albrioza，在美國FDA新藥申請層面接受了兩輪PCNS（外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會）的投票性審查，這次終于以7：2的結(jié)果獲得專家組的支持，基本可抵消前一次6：4反對結(jié)果的不利影響，有望很快在美國獲批上市。畢竟，6月份時加拿大衛(wèi)生部已率先批準該藥物有條件上市，用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）。Albrioza在全球的關(guān)注度和呼聲日漸高漲！

      美國FDA在進行重大的審評決策時會啟用專家委員會的聽證會程序，就待爭議的問題進行公開討論和投票解決，一般而言FDA都傾向采納委員會的建議。據(jù)報道，在上半年的審評中，F(xiàn)DA擔憂Albrioza現(xiàn)有的臨床證據(jù)尚不充分，隨后PCNS層面也給出了“不支持”的結(jié)論，一度讓Albrioza雄赳赳的上市步伐受挫。好在很快在加拿大實現(xiàn)了從0到1的全球首次批準。罕見病ALS即“漸凍癥”，一度為全球多國熱議的“冰桶挑戰(zhàn)”即旨在激勵漸凍癥患者積極面對疾病，促進社會該類患者的關(guān)注。ALS病因未明，主要累及大腦皮質(zhì)、腦干和脊髓運動神經(jīng)元的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，通常因上、下運動神經(jīng)元同時受累，進行性發(fā)展為骨骼肌萎縮、無力、肌束顫動、延髓麻痹和椎體束征；發(fā)病的高峰年齡在50-75歲，歐洲及美國年發(fā)病率是 2/10 萬～3/10 萬，大部分為散發(fā)病例[1]。

Albrioza的復方組合優(yōu)勢與機制驗證

      Albrioza在臨床研究上使用的代號是AMX0035，作為一種苯丁酸鈉和?；撬岫伎诜潭▌┝颗浞健１蕉∷徕c成分具有減少未折疊蛋白反應（UPR），防止因UPR導致的細胞死亡的作用，牛磺酸二醇是一款Bax蛋白抑制劑，可防止線粒體依賴細胞死亡。臨床前研究表明，Albrioza可發(fā)揮多通道機制，兩種藥物在特定濃度下組合協(xié)同提高至90%以上的神經(jīng)元的存活率，從而跳過神經(jīng)系統(tǒng)的復雜性，直接延緩神經(jīng)細胞的死亡，令ALS患者獲益。今年5月份，生物科學預印本bioRxiv 刊出了Albrioza療效機制的初步探索報告，以Albrioza及其分組成的單藥處理來自ALS患者的成纖維細胞，發(fā)現(xiàn)Albrioza確實比各單藥表現(xiàn)出更強的改變效果，且大多數(shù)變化是Albrioza特有的，并影響ALS相關(guān)途徑中的基因表達，如核質(zhì)轉(zhuǎn)運、未折疊蛋白反應、線粒體功能、RNA代謝和先天免疫。加權(quán)基因共表達網(wǎng)絡(luò)分析顯示，在Albrioza作用下ALS基因表達模塊與臨床參數(shù)之間的顯著相關(guān)性被弱化。這是基于ALS患者源性細胞對藥物分子效應的首次研究，表明與單個藥物相比，復方具有更大和更明顯的影響，是對藥物組合優(yōu)勢的一種驗證[2]。

上圖為Albrioza復方及其單組分藥物對細胞代謝（左）和基因的影響（右）

臨床2期及擴展試驗研究結(jié)果

      應該說，Albrioza具有較好的臨床基礎(chǔ)，美國FDA早先已批準用于其它疾病的治療，還曾在2020年由美國FDA和歐洲藥品管理局（EMA）授予治療ALS的孤兒藥資格。當時的依據(jù)是一項納入137例患者的2期臨床隨機對照研究（CENTAUR）的陽性結(jié)果，即相對于空白安慰劑，經(jīng)Albrioza治療24周，患者的改良ALS功能評分（ALSFRS-R）平均每月降低0.42分，至研究結(jié)束，疾病進展降低了24%，打破對過去治療ALS在此方面的里程碑。但在該試驗中，生存情況并未見改善，直到后來的長期、開放標簽擴展研究階段，才顯示出對生存的明顯提升了6.5個月（(HR＝0.56, P＝0.023)。注意，這里的P值并沒有達到顯著差異，并且，擴展研究的樣本量非常小，僅20%的患者（n=被納入到擴展研究階段，患者入組標準本就設(shè)計的非常局限，不能證明Albrioza對更廣泛的ALS患者有效[3]。這正是今年3月份Albrioza審批進程被暫緩的原因；但同樣基于這項研究的證據(jù)，加拿大衛(wèi)生部做出了附條件批準的選擇，為這一新藥進入臨床起到推動作用。

Albrioza治療ALS的長期生存研究結(jié)果[5]

進展中的臨床3期試驗

      Albrioza治療ALS的3期臨床RCT試驗 (PHOENIX) 計劃在歐洲和美國的65家中心進行，納入600例確診ALS患者，但要求入組前首發(fā)癥時間<24個月。采用的給藥方案為，前3周每日一次，如果患者耐受則后面時間保持每天2次。整個試驗為期48周，主要療效終點依然是ALSFRS-R評分和生存改善，次要終點包括慢肺活量變化（在家和醫(yī)院分別測量）、患者報告的生活質(zhì)量評估、無通氣生存率和其他[6,7]。按Amylyx官網(wǎng)報道，2021年11月首例入組患者開始接受治療，預期全部研究將在2024年3月份完成。

      “我們很高興有機會與世界上最大的ALS研究組織東北 ALS (NEALS) 聯(lián)盟和歐洲治愈ALS治療研究倡議(TRICALS)合作，開展這一大規(guī)模的臨床試驗，相信將為我們提供了快速有效的患者招募，促進PHOENIX研究的推進，期待了解更多關(guān)于AMX0035臨床表現(xiàn)?！盓rin Whitney博士是Amylyx全球臨床運營負責人，他認為，關(guān)于Albrioza進一步的療效和安全性研究將充實治療ALS的證據(jù)，不久的將來Albrioza或?qū)⑴c美國、歐洲的ALS患者提供切實的生存益處。