【導(dǎo)讀】ALS（“漸凍人”）是一種罕見的疾病。隨著病程的發(fā)展，患者會變得肌肉無力，甚至癱瘓，并在出現(xiàn)首次癥狀的3~5年內(nèi)發(fā)生呼吸衰竭而亡。據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心估計,大約有12000 - 15000的美國人患有該病。

1.    依達拉奉治療ALS新突破！

美國時間5月5日，美國食品和藥物管理局（FDA），批準了新藥依拉達奉上市，用于治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)患者。

A.L.S，全稱為肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis），又因美國著名棒球明星Lou Gehrig死于此病故在美國又稱為葛雷克氏癥，是運動神經(jīng)元疾?。∕otor Neuron Disease，簡稱M.N.D.）的一種。

因為特征性表現(xiàn)是肌肉逐漸萎縮和無力，身體如同被逐漸凍住一樣，故它還有一個廣為中國俗大眾熟悉的名字：漸凍人。

據(jù)悉，本次獲批的新藥依達拉奉就是用來治療此種疾病，它是一種自由基清除劑，被認為能夠緩解氧化應(yīng)激的影響，而這可能是ALS發(fā)病和病情發(fā)展的關(guān)鍵因素。

該藥物的抗氧化作用被認為能夠為神經(jīng)系統(tǒng)提供神經(jīng)保護性支持，潛在延緩疾病發(fā)展或限制額外傷害。

依達拉奉由醫(yī)療專業(yè)人員提供給患者，通過靜脈輸液給予。一療程需連續(xù)進行6個周期，除初始治療周期，每日給藥，持續(xù)14天，隨后為14天的無藥物治療外，其余周期的治療方式均為在14天內(nèi)給藥10天，隨后14天不使用藥物。

在一項于日本進行的為期6個月的臨床試驗中，依達拉奉顯示出治療ALS的療效。在試驗中，137名患者隨機接受依達拉奉治療或安慰劑治療。在實驗的第24周，對患者進行日常運動能力的臨床評估，與對照組相比，接受依達拉奉治療的患者在日常運動能力方面下降較少。

FDA曾授予這種藥物孤兒藥物認定，提供激勵機制來協(xié)助和鼓勵罕見病藥物的開發(fā)。

對于此次依達拉奉獲批，引用該領(lǐng)域的一名醫(yī)生Jean-Matine的話來說，這不是終點，因為它將吹響ALS治療藥物研發(fā)的號角。

無獨有偶，美國的ALS Advocasy協(xié)會也發(fā)聲，宣稱我們再也不會等上22年這么久了，因為它的出現(xiàn)，將使該領(lǐng)域下一個新藥的研發(fā)時間縮短。

那么依達拉奉的獲批，對于國內(nèi)ALS的治療現(xiàn)狀究竟有什么樣的借鑒意義呢？我們第一時間聯(lián)系并采訪了國內(nèi)ALS領(lǐng)域的頂級專家。

2.    國內(nèi)ALS診療研究現(xiàn)狀

受訪專家：樊東升，教授、研究員，博士生及博士后導(dǎo)師，主任醫(yī)師。

北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)科主任、北京大學(xué)神經(jīng)病學(xué)學(xué)系主任。曾任北京大學(xué)第三醫(yī)院副院長（2002—2012）。兼任世界卒中組織（WSO）董事會成員、中華神經(jīng)病學(xué)會副主委、中華神經(jīng)病學(xué)會肌電圖與臨床生理學(xué)組組長、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會自由基醫(yī)學(xué)會副主委、中國醫(yī)師協(xié)會常務(wù)理事、中國醫(yī)師協(xié)會ALS專家委員會副主委。

以下是訪談實錄：

1.中國的ALS患者有多少？中國ALS近年來的流行病學(xué)特點？中國的ALS患者的疾病特點和國際有什么異同?

樊教授：目前尚無基于人口學(xué)上的統(tǒng)計，但流行病學(xué)有過相應(yīng)研究。中國ALS患者的特點有

• l患者更年輕，世界上ALS患者的起病平均年齡在60歲左右，而中國的ALS患者則普遍在50歲左右。
• l生存普遍較長，中國ALS患者以出現(xiàn)球部肌肉功能障礙，存在吞咽困難和構(gòu)音障礙起病的類型，僅不到為20%，加上患病年紀較輕，因此生存狀況相較國際上同類患者，普遍較長，總體上預(yù)后相對較好。

2.在中國，醫(yī)患對這個疾病認知狀況如何？臨床上，對于ALS的診斷，目前有哪些方法？

樊教授：疾病的醫(yī)患認識方面，信息仍不對稱。ALS在2014年的冰桶挑戰(zhàn)后更為熟知的名字是“漸凍人”的稱呼，這實際上是我國臺灣地區(qū)的叫法，內(nèi)涵并不嚴格。漸凍人取自ALS癥狀中，逐漸喪失行動能力的特點，但很多神經(jīng)肌肉疾病如帕金森病、肌營養(yǎng)不良等疾病也會造成這樣的后果，因此“漸凍人”實際上是一個更為寬泛的概念。但同樣受益于冰桶挑戰(zhàn)，“漸凍人”的稱呼目前已特指ALS疾病，因此盡管ALS作為罕見病中的一種，但冰桶挑戰(zhàn)對ALS疾病的認知推廣方面起到了關(guān)鍵作用。

 到疾病晚期，患者的癥狀非常明顯，不存在診斷困難，但晚期的診斷對于治療而言，意義已不大，故ALS的診斷重點聚焦在疾病早期，目前臨床上比較重要且有一定早期診斷意義的檢查手段是肌電圖，其他的重要檢測如腰穿檢測腦脊液中的NSL，是新近很重要的生物標記，但還尚處于臨床研究階段。目前臨床上進行的各種化驗檢查更多用于鑒別診斷。

3.資料顯示，您是ALS專家協(xié)作組的副主任委員，能否簡單介紹一下該學(xué)術(shù)組織的發(fā)展情況和工作內(nèi)容嗎？

樊教授：ALS協(xié)作組是由北京協(xié)和醫(yī)院崔麗英教授牽頭的一個自發(fā)性學(xué)術(shù)交流組織，距今已經(jīng)有十余年的時間，從開始的協(xié)和醫(yī)院、北醫(yī)三院、301醫(yī)院等幾家醫(yī)院，逐漸發(fā)展成為一個幾十家醫(yī)院的一個臨床協(xié)作以及學(xué)術(shù)交流的大平臺，一直致力于ALS的學(xué)術(shù)推廣和交流，發(fā)揮了很好的作用。

4.中國ALS患者的具體治療方案目前有哪些？在研的新藥計劃呢？

樊教授：ALS的治療主要分為兩個方面：非藥物治療以及藥物治療。其中，非藥物治療包括有：

• 早期的營養(yǎng)支持，我們知道ALS是一種能量消耗性疾病，因此前期的營養(yǎng)支持對疾病的轉(zhuǎn)歸，病人的預(yù)后作用明顯。比如，我們常見的體重指數(shù)BMI對于ALS患者預(yù)后的就很有參考價值，有研究表明BMI指數(shù)較大的患者，疾病的轉(zhuǎn)歸與預(yù)后較好，而短時間內(nèi)BMI指標下降較快的患者，往往疾病進展迅速。

 

• 呼吸支持，在ALS疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，患者的呼吸功能及體內(nèi)缺氧狀況與轉(zhuǎn)歸關(guān)系十分密切，如最新研究顯示那些有夜間睡眠呼吸障礙（如睡眠呼吸暫停）的患者，會加劇ALS的發(fā)展，因此對于患者我們常建議早期使用家用無創(chuàng)呼吸機，這并不意味著患者的呼吸已有問題，而是一種積極改善潛在慢性缺氧狀態(tài)的治療與緩解手段，從而起到延緩ALS疾病的進展治療作用。

 

藥物治療方面，常年來，明確有效的藥物，也是美國FDA唯一批準的藥物只有利魯唑，每年雖然有很多其他藥物在臨床研究階段，但一直沒有真正在臨床獲得成功，因此，此次依達拉奉的獲批，終于給臨床上ALS的藥物治療提供了一個新選擇。

 

5.日本、韓國2015年依達拉奉獲批了ALS適應(yīng)癥，現(xiàn)在美國FDA也批準了依達拉奉作為的ALS新藥，對此您有何評價？你認為這款藥物是否也適用于中國患者？

樊教授：依達拉奉的作用機理是清除自由基，目前主要應(yīng)用于腦血管方面，用于消除缺血后細胞內(nèi)產(chǎn)生的自由基，起到保護血管的作用。由于其清除能力較強，因此對于緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)機能障礙，保護神經(jīng)的缺血缺氧損傷有一定的作用。

2003年我就在國內(nèi)做過相應(yīng)的臨床研究，證明該藥對ALS患者是安全的，結(jié)果發(fā)表在《中國現(xiàn)代神經(jīng)病學(xué)雜志》上，由于該研究是單中心試驗，研究對象較少，尚無法得出依達拉奉治療ALS有效的結(jié)果，但需要指出的是，除腎功能不全，腎臟代謝障礙的患者不適宜使用依達拉奉外，我們的研究顯示，依達拉奉在用于治療中國ALS患者的安全性方面沒有問題。

 

2015年6月，日本批準了依達拉奉用于治療ALS后，依拉達奉在韓國也很快獲批，研究結(jié)果引起了美國FDA的高度重視，經(jīng)過詳細的臨床研究，以及一步步嚴格的論證，如今美國也批準了依達拉奉關(guān)于ALS的適應(yīng)證。從時間上來看，這個周期相較于其他藥物而言，已經(jīng)是非?？炝?，更進一步證實了美國FDA對于該藥的重視。

畢竟這是自20世紀90年代，力如太上市20多年以來，經(jīng)驗證，治療ALS確實有效的一個新藥，尤其是依達拉奉與利魯唑兩者的作用機制并不相同，因此存在協(xié)同用藥的可能，因此此次依達拉奉A(yù)LS適應(yīng)證美國FDA獲批，對ALS患者是一個重大的好消息。

國內(nèi)方面，美國FDA的批準以及研究結(jié)果為中國SFDA的提供了依據(jù)，加上相關(guān)研究、動物及臨床試驗是由日本方面首先開展，患者狀況更為接近，此外，依達拉奉作為腦血管藥物已出現(xiàn)在國內(nèi)相關(guān)治療指南上，并納入醫(yī)保范圍，且相較于利魯唑的高自費價格，患者更容易負擔的起，因此我對依達拉奉在國內(nèi)治療ALS的前景持樂觀態(tài)度。

需要指出的是，依達拉奉雖然被證實對ALS患者有效，但這并不意味著用了該藥就能完全治愈患者，因此也不能將其“神化”。

6.在中國，先聲藥業(yè)12年前實現(xiàn)依達拉奉首上市，并一直將其作為治療腦梗死腦出血等方面藥物在臨床廣泛使用；先聲藥業(yè)近期也研發(fā)了療效和安全性更好的復(fù)方依達拉奉。臨床方面，有否相關(guān)合作發(fā)展中國的ALS新適應(yīng)證的計劃？

樊教授：如前所述，對于拉達拉奉治療ALS的研究，國內(nèi)早有研究。而現(xiàn)階段我們的工作重點分為兩步：

第一，是希望美國FDA的通過能對中國CFDA起到促進作用，并通過多中心的臨床試驗進一步證實它的療效。

第二，是我們已經(jīng)開始著手研究并驗證，復(fù)方依達拉奉對于治療ALS方面的療效。因為復(fù)方依達拉奉的自由基清除效果，較依達拉奉本身更強，因此這給我們供了思路，希望能通過進一步的研究進行驗證，為ALS患者帶來更有效的治療方法。

 

（轉(zhuǎn)自 MED24）