肌萎縮側(cè)索硬化癥的自然病史和臨床特征

肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一種致死性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(motor neuron disease，MND)中最常見的類型。

      目前此病發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，病變同時(shí)累及上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，其特征性表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的肢體無力、肌肉萎縮合并錐體束征，伴有言語不清、吞咽困難等延髓受累癥狀，呼吸肌受累可出現(xiàn)呼吸困難、夜間睡眠呼吸暫停，并最終出現(xiàn)呼吸衰竭。

       5% -10%的ALS患者有家族遺傳史，其遺傳方式符合孟德爾遺傳規(guī)律，可表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳或X染色體連鎖遺傳，但目前證實(shí)與ALS明確相關(guān)的基因仍非常有限。ALS具有明顯的臨床異質(zhì)性，生存期不等。ALS患者最常見的死亡原因?yàn)楹粑ソ?，部分患者死于營養(yǎng)不良或吸人性肺炎。

       ALS的發(fā)病率較低，各國發(fā)病率不一，為0.40 -2.96人/10萬人年，且目前ALS病因尚不明確，臨床表現(xiàn)存在明顯的異質(zhì)性，各地使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，導(dǎo)致臨床數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計(jì)較為困難，因此關(guān)于ALS的流行病學(xué)研究及病因?qū)W研究可能存在偏倚。基于人群的登記系統(tǒng)的建立以及新的研究方法的使用，在一定程度上使數(shù)據(jù)更加完善，并減少了研究巾的偏倚。

 

        現(xiàn)就ALS的臨床表現(xiàn)、分型、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療等內(nèi)容進(jìn)行綜述，并對(duì)ALS各方面特征與疾病預(yù)后的關(guān)系及目前的研究進(jìn)展進(jìn)行討論。

 

一、臨床表現(xiàn)

         ALS的特征性臨床表現(xiàn)為延髓及脊髓多節(jié)段上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累。上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累表現(xiàn)包括腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、肌肉痙攣等；下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累表現(xiàn)包括肢體無力、肌肉萎縮、肌肉纖維顫動(dòng)（纖顫）、腱反射減低或消失等；延髓受累表現(xiàn)為吞咽困難、言語不清、舌肌萎縮及纖顫等，少數(shù)患者可以在疾病早期出現(xiàn)憋氣、活動(dòng)后氣短等呼吸肌無力表現(xiàn)，甚至以呼吸肌受累為首發(fā)癥狀。

      患者最常見的主訴和首發(fā)癥狀常為進(jìn)行性無力，部分患者可有感覺異常的主訴，但通常沒有感覺異常的體征及輔助檢查證據(jù)，膀胱和直腸括約肌功能保存完好。無力癥狀通常白單一脊髓節(jié)段單側(cè)起病，隨病情進(jìn)展出現(xiàn)其他節(jié)段受累。其他不典型的首發(fā)癥狀可表現(xiàn)為體重下降、肌肉痙攣和纖顫但不伴有明顯無力、性格改變、額顳葉認(rèn)知功能障礙等。

 

二、臨床分型

        ALS存在多種分類方法，最常見的是按照起病部位及臨床表現(xiàn)的不同，將ALS分為：

        (1)肢體起病型ALS(limh-onset ALS)，即上肢或下肢首先出現(xiàn)上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累體征，此型占患者總數(shù)的70%；

        (2)延髓起病型ALS(bulbar-onset ALS)，即以言語不清和吞咽困難為首要表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)肢體受累癥狀，此型占患者總數(shù)的25%；

        (3)原發(fā)側(cè)索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)，此型較為少見，表現(xiàn)為40歲以后起病，4年內(nèi)僅有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累而不出現(xiàn)下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累，4年內(nèi)出現(xiàn)下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累表現(xiàn)者診斷為以上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累為主要表現(xiàn)的ALS(upper motor neuron dominant ALS，UMN-D-ALS)；

        (4)進(jìn)行性肌萎縮(progressive muscular atrophy，PMA)，此型僅有下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累體征，并具有明顯的臨床異質(zhì)性；

        (5)其他少見類型，如連枷臂綜合征（flail-arm syndrome，F(xiàn)AS）和連枷腿綜合征(flail-leg svndrome，F(xiàn)LS)，F(xiàn)AS和FLS均表現(xiàn)為癥狀和體征局限于肢體一個(gè)區(qū)域達(dá)12個(gè)月以上，而不出現(xiàn)其他區(qū)域受累的體征。

        目前對(duì)于PLS和PMA是否為ALS的特殊表型尚存爭(zhēng)議，但臨床研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)PLS和PMA患者隨病情逐漸進(jìn)展最終會(huì)出現(xiàn)上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累表現(xiàn)，此時(shí)其臨床表現(xiàn)與經(jīng)典型ALS相同，因此部分學(xué)者認(rèn)為PLS和PMA是ALS巾較為特殊的類型。

 

      研究證實(shí)，各亞型之間生存期存在著差異，除生存期最長(zhǎng)的PLS外，延髓起病型ALS生存期較短，肢體起病型ALS較長(zhǎng)。部分研究指出，ALS特殊亞型如FAS、FLS或PMA生存期明顯長(zhǎng)于經(jīng)典型ALS。文獻(xiàn)報(bào)道，以呼吸肌無力起病是導(dǎo)致預(yù)后不良的重要因素之一。

      一項(xiàng)對(duì)1 188例英國ALS患者和432例澳大利亞患者分別進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá)14年和12年的隨訪顯示，與肢體起病型ALS相比，F(xiàn)AS和FLS生存時(shí)間較長(zhǎng)，5年生存率較高，Kaplan-Meier生存分析也證實(shí)，F(xiàn)AS、FLS、PMA生存期均顯著長(zhǎng)于肢體起病型ALS。

       Forhes等對(duì)于蘇格蘭人群的研究同樣證實(shí)，延髓起病者較肢體起病者生存時(shí)間短，而同時(shí)出現(xiàn)上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累體征者較僅出現(xiàn)下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累體征者的生存期短。Kihira等對(duì)日本人群的研究亦有類似發(fā)現(xiàn)。

 

三、診斷標(biāo)準(zhǔn)

        世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟(world federation of neurology，WFN)在1990年首次提出了ALS的El Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)延髓、頸段、胸段和腰骶段有無上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的臨床表現(xiàn)，將ALS分為確診ALS、擬診ALS、可能ALS和懷疑ALS4級(jí)。

      為提高診斷的敏感性與準(zhǔn)確性，WFN于1998年重新修訂了El Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)，并將其命名為Airlie House診斷標(biāo)準(zhǔn)，在該診斷標(biāo)準(zhǔn)中引入了實(shí)驗(yàn)室支持?jǐn)M診ALS的概念，將肌電圖作為檢測(cè)下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的重要手段。

      隨著對(duì)ALS認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入和神經(jīng)電生理檢查的廣泛應(yīng)用，2006年又在El Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)和Airlie House診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，提出了Awaji-shima診斷標(biāo)準(zhǔn)，此診斷標(biāo)準(zhǔn)指出臨床表現(xiàn)和肌電圖表現(xiàn)在診斷下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害方面具有同等重要的意義。

      因此區(qū)分實(shí)驗(yàn)室支持?jǐn)M診ALS并無必要，故重新將ALS診斷級(jí)別分為確診ALS、擬診ALS和可能ALS，并認(rèn)為在針電極肌電圖出現(xiàn)慢性神經(jīng)源性損害的前提下，束顫電位與纖顫電位和正銳波一樣，均為肌肉失神經(jīng)性改變的表現(xiàn)。

      多數(shù)研究顯示，不同的診斷級(jí)別是影響ALS預(yù)后的重要因素之一，確診級(jí)ALS與其他診斷級(jí)別相比，患者生存期更短。但亦有研究提示，El Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)和Airlie House診斷標(biāo)準(zhǔn)所得出的診斷級(jí)別并不能預(yù)測(cè)ALS患者預(yù)后。

        關(guān)于診斷級(jí)別與ALS患者預(yù)后相關(guān)的原因，部分學(xué)者認(rèn)為，無論在哪一種診斷標(biāo)準(zhǔn)中，達(dá)到確診級(jí)別均需出現(xiàn)3段區(qū)域內(nèi)上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的表現(xiàn)，提示患者就診時(shí)疾病累及范圍已較為廣泛，因此預(yù)后較差

 

四、臨床特征

1．發(fā)病年齡：目前普遍認(rèn)為ALS的發(fā)病高峰年齡為50 -75歲，但不同研究所報(bào)道的中位發(fā)病年齡并不一致，少數(shù)研究報(bào)道平均發(fā)病年齡在50歲以下。部分研究顯示，ALS不同亞型間中位發(fā)病年齡存在差異，延髓起病者發(fā)病年齡較晚。多數(shù)研究顯示，發(fā)病年齡越晚，患者預(yù)后越差，即發(fā)病年齡是ALS患者預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因素之一。

      但Bettoni等對(duì)意大利121例患者的分析顯示，年齡與預(yù)后并無明顯的相關(guān)性。關(guān)于年齡與ALS患者預(yù)后相關(guān)的原因，目前仍沒有一致的解釋，因老年患者具有合并疾病較多、就診較晚、誤診率較高、應(yīng)用藥物者比例較小等特點(diǎn)，而上述特點(diǎn)均可能對(duì)患者的生存期造成影響，故需要進(jìn)一步研究區(qū)分究竟是年齡本身還是年齡相關(guān)的其他因素影響了ALS患者的預(yù)后。

2．性別：ALS發(fā)病率在不同性別之間存在著差異，男性高于女性，男女發(fā)病比例為1.1：1至3:1不等，而在ALS的特殊亞型FAS中，男性患者明顯多于女性。Wijesekera等報(bào)道在延髓起病型ALS患者巾女性居多（男性：女性=0.9：1）。

      近年來女性ALS發(fā)病率有上升趨勢(shì)，原因可能有(1)女性生活方式和工作環(huán)境逐漸與男性相似；(2)女性吸煙人數(shù)增加；(3)各研究間實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法及地域特征的差異等。對(duì)于性別與ALS預(yù)后的關(guān)系，不同研究間存在爭(zhēng)議。

      有研究顯示，性別與ALS患者生存期無明顯相關(guān)性，但另一些研究顯示女性患者預(yù)后較男性患者差，還有少數(shù)研究則發(fā)現(xiàn)女性患者預(yù)后較好。這種研究間的差異與研究設(shè)計(jì)、地域分布及各地生活環(huán)境和生活習(xí)慣的差異等因素均有一定的關(guān)系，因此性別與ALS預(yù)后之間的聯(lián)系還有待于更大規(guī)模的研究進(jìn)一步證實(shí)。

3．診斷延遲時(shí)間：因各國及各地區(qū)間經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)程度及醫(yī)療水平差距較大，因此不同研究所報(bào)道的ALS患者發(fā)病距確診之間的診斷延遲時(shí)間存在著較大的差異。研究顯示，歐洲不同地區(qū)的診斷延遲時(shí)間為240 - 389 d，且延髓起病型與肢體起病型ALS診斷延遲時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        另一項(xiàng)研究顯示，英國人群中FAS和FLS的診斷延遲時(shí)間最長(zhǎng)（巾位數(shù)分別為24.8和27.4個(gè)月），延髓起病型診斷延遲時(shí)間最短（中位數(shù)為11.2個(gè)月），而肢體起病型ALS介于二者之間（中位數(shù)為14.7個(gè)月）。目前關(guān)于診斷延遲時(shí)間與ALS生存期的關(guān)系尚無統(tǒng)一的意見，多數(shù)研究顯示，診斷延遲時(shí)間較短提示ALS患者預(yù)后不良，但也有研究顯示二者無明顯相關(guān)性。

      診斷延遲時(shí)間較長(zhǎng)者預(yù)后較好的現(xiàn)象可用癥狀出現(xiàn)距就診時(shí)間較長(zhǎng)提示疾病進(jìn)展較緩慢，故患者就診時(shí)間相對(duì)較晚來解釋，但需排除：(1)醫(yī)療條件的差異；(2)行動(dòng)不便、交通不發(fā)達(dá)等客觀因素導(dǎo)致患者就診困難；(3)誤診等原因。

4．生存期：多數(shù)研究顯示ALS患者白發(fā)病至死亡的巾位生存時(shí)間為3 -5年，但ALS具有明顯的臨床異質(zhì)性，部分患者進(jìn)展非常迅速，病程<12個(gè)月，部分患者進(jìn)展則極為緩慢，病程可> 120個(gè)月甚至>240個(gè)月。

      不同國家和地區(qū)所報(bào)道的生存時(shí)間存在明顯的差異性，中國臺(tái)灣人群中ALS患者的ff1位生存時(shí)間為66.6個(gè)月，Nalini等報(bào)道印度ALS患者中位生存時(shí)間為114.8個(gè)月，Martinez等報(bào)道高加索人群中ALS患者平均生存時(shí)間為68.6個(gè)月，而Zoccolella等報(bào)道意大利人群巾ALS患者的生存期僅為28個(gè)月，0’Toole等29報(bào)道愛爾蘭ALS患者從診斷到死亡中位生存時(shí)間為16.4個(gè)月。

      各研究所報(bào)道的生存時(shí)間差異較大，除研究方法、數(shù)據(jù)處理及分析方法的不同之外，應(yīng)考慮到人種、生活方式等方面的差異所造成的影響。生存時(shí)間受多種因素的影響，其中最為顯著的影響因素為起病年齡、診斷延遲時(shí)間、起病部位、性別、診斷級(jí)別、治療措施等。

       Forbes等認(rèn)為，高齡患者生存時(shí)間較其他患者明顯縮短，其原因可能與高齡患者使用藥物比例較低、就診較為困難、合并疾病較多等因素有關(guān)。

 

五、治療

      利魯唑是一種神經(jīng)保護(hù)劑，可阻斷巾樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)谷氨酸能神經(jīng)通路，進(jìn)而阻斷谷氨酸能神經(jīng)末梢上的電壓依賴Na+通道，并激活G蛋白依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。目前利魯唑是唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)能夠治療ALS的藥物，長(zhǎng)期應(yīng)用可明顯延長(zhǎng)ALS患者的生存期。

      迄今為止，關(guān)于機(jī)械通氣及胃造瘺能否改善ALS患者的預(yù)后尚存爭(zhēng)議。隨著對(duì)于ALS致病基因、發(fā)病機(jī)制及臨床特征等方面認(rèn)識(shí)的不斷深入，相信會(huì)不斷發(fā)現(xiàn)更加有效的治療方法，以達(dá)到延長(zhǎng)生存期、改善疾病預(yù)后、提高患者生存質(zhì)量的目的。

文章摘自《中華內(nèi)科雜志》2014年9月第53卷第9期P752-753

文章作者：陳璐 樊東升