肌萎縮側(cè)索硬化的臨床分型
北京協(xié)和醫(yī)院 作者：李曉光 崔麗英
肌萎縮側(cè)索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種進展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。由于上、下運動神經(jīng)元丟失導(dǎo)致球部、四肢、胸部肌肉逐漸無力和萎縮，動眼肌及括約肌不受累。發(fā)病率約1.5/10萬，患病率4-6/10萬。隱襲起病，進展緩慢，呼吸衰竭死亡。發(fā)病年齡平均55歲，發(fā)病起計算平均存活3.5年。50％患者平均存活時間為2.5年。5年后20％患者存活，10年后10％存活。球部起病者存活期約2.2年，存活很少超過5年。一般發(fā)病年齡越早，存活時間越長。目前尚無治愈的方法，但近年來研究表明有許多措施可以延長患者存活期，提高患者的生活質(zhì)量。為了科學(xué)合理地治療ALS，本文就其臨床分型，分期，治療模式及對ALS病情進展的評估和隨訪方法進行了介紹。
一、ALS的定義及分類
ALS在一些國家有不同的名稱，在法國也稱為Charcot病，為紀念1869年首次描述這一疾病的馬丁夏科醫(yī)生；在英國稱為運動神經(jīng)元病，強調(diào)該病歸屬的類別；在美國公眾稱為Lou Gehrig病，這是以患此病并使此病引起公眾注意的著名棒球手的名字命名的；專業(yè)雜志遵循國際神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟的命名稱為ALS。我國一般將ALS和運動神經(jīng)元病混用（近年來國內(nèi)非醫(yī)學(xué)媒體還稱其為漸凍人癥，源于臺灣運動神經(jīng)元病協(xié)會進行科普宣教所使用的俗稱）。建議國內(nèi)同行統(tǒng)一采用ALS為該病的病名，便于和國際交流。
二、ALS的診斷
1990年，由世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)合會在埃斯科里亞爾（El Escorial，西班牙）舉辦了一次研討會，制定了第一個共識文件[3]。其核心為將病變累及的神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域分為頸區(qū)、胸區(qū)、腰骶區(qū)、延髓區(qū)，根據(jù)所制定標準，在臨床懷疑ALS的患者確診ALS需要同時存在下運動神經(jīng)元變性臨床表現(xiàn)及上運動神經(jīng)元變性的臨床表現(xiàn)和逐步向身體其他區(qū)域擴展，且沒有可以解釋其臨床表現(xiàn)的其他疾病的依據(jù)。電生理檢查可以用來確認某一區(qū)域的下運動神經(jīng)元損害，如每個身體區(qū)域至少兩個不同的脊神經(jīng)根和周圍神經(jīng)支配的肌肉同時存在纖顫電位和長時程的巨大運動單位電位和運動單位募集減少。根據(jù)神經(jīng)功能缺損的廣泛性，制定了4個診斷信度級別：肯定的ALS（在3個區(qū)域同時存在上運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元損害表現(xiàn)），很可能的ALS（兩個區(qū)域存在上運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元損害表現(xiàn)，有些上運動神經(jīng)元體征位于下運動神經(jīng)元體征的頭端），可能的ALS（一個區(qū)域存在上運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元損害的體征或至少有兩區(qū)域存在上運動神經(jīng)元損害的體征），可疑的ALS（至少有兩個區(qū)域存在下運動神經(jīng)元損害的體征）。
1998年為提高靈敏度，修訂了這些標準。在修訂的標準（或Airlie House標準）[4]中，認為在腰骶和頸椎區(qū)域不同的脊神經(jīng)根和周圍神經(jīng)支配的至少兩塊肌肉和在胸椎和頭顱區(qū)域至少一塊肌肉存在急性失神經(jīng)支配和慢性失神經(jīng)支配的表現(xiàn)，電生理檢查可確定下運動神經(jīng)元損害。修訂的El Escorial標準保留3個診斷信度級別：臨床肯定的ALS，很可能的ALS，可能的ALS。在電生理學(xué)檢查時發(fā)現(xiàn)患者兩個區(qū)域存在下運動神經(jīng)元損害的表現(xiàn)，在一個區(qū)域存在上運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元體征或一個僅有區(qū)域上運動神經(jīng)元體征時，添加了臨床實驗室支持的很可能的ALS這個級別。去除了“可疑的ALS”級別。
因為靈敏度低及從發(fā)病到符合參加臨床試驗的資格需要很長一段時間，兩套診斷標準一直受到批評。2006年，在淡路市召開的共識會議（日本）進行了兩個修訂：在確認失神經(jīng)時，下運動神經(jīng)元損害的電生理證據(jù)（活動性及慢性去神經(jīng)征）等同于臨床的下運動神經(jīng)元體征，和束顫電位等同于纖顫電位和正銳波。從本質(zhì)上講，針電極肌電圖被認為是一種臨床檢查的延續(xù)，并維持了前一版診斷標準的一般原則。其結(jié)果是臨床實驗室支持的很可能ALS這一級別變得多余，進一步簡化了診斷標準的應(yīng)用。要特別重視針肌電圖對慢性神經(jīng)性變化和肌束震顫的評估，留意沒有纖顫或正銳波的肌肉，可改善ALS早期診斷的靈敏度。這對早期診斷，對提高進入臨床試驗的時機和人數(shù)，減少延遲診斷，避免延誤治療等等均有重要意義[5]。
因此，目前ALS的診斷信度級別分三級：臨床肯定的ALS，臨床很可能的ALS，臨床可能的ALS。
三、ALS的臨床分型
在確定ALS診斷后，要及時告知患者及家屬該病的預(yù)后，這就需要對ALS自然病程、對病情發(fā)展評價方法的充分了解；在隨診時通過對患者病情變化的觀察，進一步確定預(yù)后和分型。ALS通常分ALS，進行性延髓（球）麻痹，脊髓性肌萎縮和原發(fā)性側(cè)索硬化等四類臨床亞型。但研究證明有些患者的表現(xiàn)符合ALS的診斷標準，但以這四個亞型分類難以準確概括患者的病情發(fā)展與損害分布特點，采用新的分型有助于進一步判斷患者預(yù)后及在進行臨床藥物試驗時選擇合適患者入組。近年研究主要將ALS分八個臨床表型，這些類型在發(fā)病年齡，延遲診斷的時間，合并額顳葉癡呆的比率，生存期，3、5、10年存活率等均有差異（表1）[6]。
這8個分型建立診斷時的臨床表現(xiàn)基礎(chǔ)上，但在隨訪中要收集患者所有可用的資料，不斷修訂。⑴、經(jīng)典（夏科）型ALS（Classic（Charcot）ALS ,C-ALS）：在上肢或下肢出現(xiàn)特征性癥狀或體征，錐體束征明確，但并不突出。⑵、延髓型ALS（Bublar ALS，B-ALS）：這些患者為延髓發(fā)病，有構(gòu)音障礙和/或吞咽困難，舌萎縮，肌束震顫。在發(fā)病后的前6個月內(nèi)沒有脊髓損害癥狀。在前6個月錐體束征可以不明顯，但之后要顯而易見。⑶、連枷臂綜合征（Flail Arm Syndrome，F(xiàn)A-ALS）：本類型患者的特點是逐漸發(fā)展，主要是上肢近端無力和萎縮。此類型包括病程中某一階段患者上肢的病理性深部腱反射或霍夫曼征，但無肌張力增高或陣攣。在發(fā)生癥狀后局限于上肢的受累功能至少有12個月。⑷、連枷腿綜合征（Flail leg syndrome，F(xiàn)L-ALS）：患者特點是逐漸進展，下肢遠端出現(xiàn)的無力和萎縮。此類型包括病程中某一階段患者下肢的病理性深部腱反射或巴彬斯基征，但無肌張力增高或陣攣?；颊呦轮似鸩〉奈s和無力，在無遠端受累時列為經(jīng)典型ALS。⑸、錐體束征型ALS（Pyramidal ALS，P-ALS）或（上運動神經(jīng)元損害突出的ALS，upper motor neuron dominate ALS）：這些患者的臨床表現(xiàn)主要是錐體束征，主要表現(xiàn)為嚴重的痙攣性截癱/四肢癱，有一個或多個體征：巴賓斯基或霍夫曼征，腱反射亢進，下頜陣攣性抽動，有構(gòu)音障礙和假性球麻痹。痙攣性麻痹可以存在于發(fā)病初期或疾病晚期。這些患者在發(fā)病時可以至少在兩個不同區(qū)域同時表現(xiàn)有明顯的下運動神經(jīng)元損害的體征如肌肉無力和萎縮，肌電圖檢查存在慢性和活動性的失神經(jīng)損害。⑹、呼吸型ALS（Respiratory ALS，R-ALS）：這些患者發(fā)病時表現(xiàn)為彌漫性呼吸功能損害，為休息或在勞累時端坐呼吸或呼吸困難，在發(fā)病第6個月后只有輕微的脊髓或延髓體征。這些患者可以表現(xiàn)出上運動神經(jīng)元受累的表現(xiàn)。⑺、純下運動神經(jīng)元綜合征（pure lower motor neuron phenotype，PLMND或Progressive muscular atrophy, PMA）：這些患者有逐漸進展的LMN受累的臨床和電生理證據(jù)。這個類型中排除了①以標準化神經(jīng)節(jié)段傳導(dǎo)研究存在運動傳導(dǎo)阻滯者，②臨床上有UMN體征者，③類運動神經(jīng)元病綜合征疾病史者，④有家族病史的脊髓性肌萎縮癥，⑤SMN1基因的缺失者或⑥CAG患者雄激素受體基因重復(fù)異常擴展的遺傳性延髓脊髓性肌萎縮癥，⑦神經(jīng)影像學(xué)研究除外結(jié)構(gòu)損害。⑻、純上運動神經(jīng)元綜合征（pure upper motor neuron phenotype, PUMN或Primary lateral sclerosis PLS）：這些患者上運動神經(jīng)元損害的臨床癥狀包括嚴重的痙攣性截癱/四肢癱，巴賓斯基征或霍夫曼征，反射極度活躍，下頜陣攣性抽動，構(gòu)音障礙和假性球麻痹。這個類型中排除了①隨訪過程中按照埃斯科里亞爾標準有臨床或肌電圖表現(xiàn)的下運動神經(jīng)元受累征象的患者，②類運動神經(jīng)元病綜合征病史患者，和③有痙攣性截癱/四肢癱家族史的患者和④基因突變相關(guān)的遺傳性痙攣性截癱（SPG3A，SPG4，SPG6，SPG7和SPG20）的患者。
表一ALS臨床表型與存活預(yù)測（ALS各臨床表型與發(fā)病年齡，診斷延遲時間，合并FTD的比例，平均存活時間，3,5和10年存活率）
四、ALS的臨床分期
目前ALS已有各種臨床表型和診斷信度標準，應(yīng)用較廣。但疾病分期標準尚不成熟，為了相對客觀準確判斷ALS的預(yù)后，對疾病發(fā)展情況進行劃分有利于判斷藥物臨床試驗的效果及對不同階段的患者進行有益的干預(yù)。
英國Roche等根據(jù)病程中最近一次患者受累的區(qū)域不同，將ALS的病程從發(fā)病到死亡分為5期。第1期為出現(xiàn)癥狀（第一個區(qū)域）。第2期A為診斷確定時，第2期B為第二區(qū)域受累。第3期為第三區(qū)域受累。第4期A為患者需要經(jīng)皮胃造瘺，第4期B為患者需要無創(chuàng)通氣（無創(chuàng)通氣）。第5期為死亡或進行機械通氣。各期平均存活時間及5年生存率均不同[7]（表二）。
而意大利Chio等提出米蘭都靈ALS分期系統(tǒng)，這個分期將患者功能分為4個域，通過每個域功能損害評分的總和來確定分期，0期為無功能喪失。第1期為一個功能域喪失。第2期為兩個功能域喪失。第3期為三個功能域喪失。第4期四個功能域喪失。第5期為死亡或進行機械通氣。該研究為前瞻性研究，按病程分期觀察了118例ALS患者12個月的進展情況。發(fā)現(xiàn)分期與生活質(zhì)量及神經(jīng)功能，醫(yī)療費用密切相關(guān)[8]（表三）。根據(jù)該系統(tǒng)還可預(yù)測患者生存時間[9]。
這兩個分期系統(tǒng)各有優(yōu)點。米蘭都靈分期基于ALSFRS，后者是大多數(shù)ALS專家熟悉的評分量表，廣泛應(yīng)用于臨床藥物試驗和日常工作，其結(jié)合了與患者功能相關(guān)的臨床節(jié)點（如診斷，第二，三區(qū)域損害）或兩個特定功能的喪失（需要胃造瘺或無創(chuàng)呼吸機）。而倫敦分期基于臨床病程節(jié)點如起病癥狀，診斷及后續(xù)進展等，驗證了地區(qū)ALS專科中心的1471例患者。
表二、倫敦ALS分期與生存期
表三，肌萎縮性側(cè)索硬化米蘭-都靈分期（ALS-MITOS）
五、ALS的臨床評估
ALS目前尚無治愈辦法。準確、客觀、科學(xué)的評估患者病情及神經(jīng)功能狀態(tài)對了解疾病進展程度和對臨床藥物治療試驗的療效就顯得極為重要。
5.1、存活[14]。將ALS患者的存活作為臨床藥物試驗觀察指標無疑是合理的，但隨著侵入或非侵入通氣支持技術(shù)與營養(yǎng)支持的發(fā)展和應(yīng)用使得這一指標受到質(zhì)疑。因此，如果將存活作為終點觀察指標，設(shè)計新藥的臨床觀察方案必須考慮NIPPV和PEG的因素。
5.2、運動系統(tǒng)特定損害的測定。臨床常用的手工運動測定（MRC評分）雖然應(yīng)用廣泛，但有主觀因素影響且無法標準化，因此推薦用定量肌力儀肢體肌力測定。球部功能尚無理想的評估辦法。前角細胞功能可用電生理對運動單位數(shù)目進行評估。上運動神經(jīng)元功能常根據(jù)電生理測定(如經(jīng)顱磁刺激)和功能性影象學(xué)測定。
5.3、綜合測定。通常應(yīng)用綜合量表進行評估，目前常用的有功能評估量表（ALS-FRS）及生活質(zhì)量量表（ALSAQ-40）等。
ALS功能評分量表（ALS-FRS）主要由四個球部-呼吸功能、兩個上肢功能（用餐具和穿衣）、兩個下肢功能（走路和爬樓梯）及兩個其他功能（穿衣及洗漱、床上翻身）組成。其簡便、容易操作、應(yīng)用廣泛，其敏感性、可靠性和穩(wěn)定性已得到廣泛確認。近年量表進行了改良，增加了呼吸功能的評分強度，還適用于呼吸支持的使用者。目前改良的ALS功能評分量表總分48分[16]。
目前基于書面的ALSFRS版本應(yīng)用廣泛，且已開發(fā)了基于網(wǎng)絡(luò)，電話的版本，均得到驗證，患者自評的得分與醫(yī)生評分高度一致，這是因為書面ALSFRS版本醫(yī)生的評分均基于患者對自身神經(jīng)功能的描述[17]。Prize4組織基于ALSFRS斜度變化預(yù)測模型的外包競賽，結(jié)果十三組參賽者中兩組勝出，優(yōu)于組織者開發(fā)的預(yù)測模型，與參加臨床試驗的患者病情的實際進展高度一致。組織者認為這個模型可以降低20％的臨床藥物試驗入組患者人數(shù)，節(jié)省大量費用[18]。
ALSAQ-40（ALS自我評估問卷）：指標有身體運動能力,飲食能力,社會交往能力,情緒反應(yīng)。簡單、可操作性強，可用于患者自我評價生活質(zhì)量，便于信函隨訪[19]。
5.4、呼吸功能測定。建議用用力肺活量（FVC），F(xiàn)VC是最重要的生存率預(yù)測指標。Fallat發(fā)現(xiàn)FVC＜50％預(yù)計值提示預(yù)后不良，Bensimon等在力如太臨床試驗中證實FVC可作為生存率預(yù)測指標，美國神經(jīng)病學(xué)會及歐洲神經(jīng)病學(xué)會聯(lián)盟的ALS治療指南均將其列為NIPPV的使用指征[12-13]。
5.5、生化指標。目前ALS尚無公認的用于診斷的特異性生物學(xué)標志物，也沒有用于確定疾病進展的特異指標[20]。但有些研究已經(jīng)提出肌酸激酶，肌酐，同型半胱氨酸，超敏C反應(yīng)蛋白，抑胱素C，甚至尿酸，可能和疾病進展有關(guān)，值得臨床進一步確定。
小結(jié)。ALS目前雖然沒有治愈辦法，但大量研究表明力如太，PEG，NIPPV及對癥支持對延長患者存活期，提高生活質(zhì)量有積極作用。明確診斷后，進一步細分臨床表型，確定臨床分期，客觀的評估患者綜合情況，有利于ALS患者合理選擇治療措施，也為新藥的臨床試驗提供客觀的評估指標。
轉(zhuǎn)載：http://www.365heart.com/show/108267.shtml